Le traitement par Cd47 est considéré par l’industrie comme l’une des cibles les plus importantes dans le domaine de l’immunité tumorale après l’ère Pd – 1 / L1.
Avec la maturation de l’application clinique des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire ciblant Pd – 1 / Pd – L1, la tumeur entre dans l’ère de l’immunothérapie. Bien que les progrès technologiques aient favorisé le développement de maladies chroniques du cancer, l’industrie cherche constamment de nouvelles cibles pour l’immunothérapie du cancer afin de compenser le faible taux de réponse en anticorps Pd – 1 / Pd – L1. Le traitement par Cd47 est considéré par l’industrie comme l’une des cibles les plus importantes dans le domaine de l’immunothérapie tumorale après Pd – 1 / L1, de sorte que la concurrence de la recherche dans ce domaine entre également dans la fièvre blanche.
Mais la FDA a récemment versé de l’eau froide sur le terrain. En tant qu’entreprise pionnière dans la mise en page du Cd47, gillide a annoncé que la FDA des États – Unis avait suspendu cliniquement la composante de recherche conjointe de son anticorps monoclonal Cd47, magrolimab + azacitidine, en raison d’un déséquilibre important entre les groupes d’étude en raison des effets indésirables graves inattendus présumés (susars) signalés par les chercheurs. Ainsi, l’innocuité du médicament cible Cd47 a également été remise en question.
Y a – t – il donc des perspectives de développement dans le domaine du traitement par Cd47? Quelle est sa sécurité et son efficacité? À cet égard, le Dr Zhu xiuxuan, Président et Directeur de Tianjing Biology, a déclaré aux journalistes du 21ème siècle qu’il n’était pas clair quelle était la cause de l’arrêt de l’essai clinique de geelyde et qu’il dépendait d’une meilleure compréhension de l’événement par de nombreuses parties, et l’événement de geelyde a également fourni une occasion de comprendre l’ensemble de l’industrie. Nous nous attendons également à ce que les risques cliniques potentiels du Cd47 soient mieux compris lorsque les raisons de la suspension des essais cliniques seront clarifiées.
Le Cd47 est une glycoprotéine largement exprimée à la surface d’une variété de cellules cancéreuses en interagissant avec le SIRP à la surface des phagocytes tumoraux. α Les connexions libèrent le signal « ne me mangez pas » pour bloquer la phagocytose des macrophages, un mécanisme d’inhibition qui est également utilisé dans les tumeurs malignes solides et hématologiques qui expriment fortement le Cd47.
Le développement du Cd47 n’a pas été facile. Dès 2017, tioma (aujourd’hui Arch Oncology) a annoncé la fin d’un essai clinique de phase I / II de son anticorps monoclonal Cd47 Ti – 061 sur des tumeurs solides en Europe. Par la suite, en 2018, l’anticorps monoclonal Cd47 CC – 90002 de celgene a été utilisé dans un essai clinique de phase I. Les effets indésirables graves dans le sang ont été considérés comme la cause fondamentale de la mauvaise progression du médicament.
Jusqu’en 2019, Forty Seven, une société d’immunothérapie tumorale, a annoncé à la réunion de 2019 de l’Ash ses excellents résultats de Phase 1B de l’Association de son anticorps monoclonal Cd47 magrolimab et de l’azacitidine (azacitidine) pour le traitement des patients atteints du Syndrome myélodysplasique (SMd) et de la leucémie myéloïde aiguë (Lam), confirmant la pharmacogenèse de cette cible. Par la suite, Geely a investi 4,9 milliards de dollars dans l’acquisition de Forty Seven en mars 2020, ce qui a stimulé l’enthousiasme pour le développement de ce médicament cible.
La recherche et le développement de médicaments à voie Cd47 ont été entravés par des problèmes de sécurité des globules rouges et des plaquettes, mais les entreprises ont amélioré la sécurité de ce médicament cible et l’ont prouvé cliniquement par différentes stratégies telles que l’administration préalable, le dépistage d’anticorps épitopiques uniques ou la conception de molécules d’anticorps. À l’heure actuelle, à l’exception de Geely, de nombreuses entreprises pharmaceutiques, y compris Xinda Biology, Tianjing Biology, Mindy Medicine, yimingongke, kangfang Biology, etc., mettent en place le Cd47.
Selon les statistiques de la CICC, à la fin de 2021, 22 candidats ciblant la voie Cd47 dans le monde entier avaient enregistré des essais cliniques pertinents sur la sector – forme d’enregistrement des tcn, dont 9 anticorps monoclonaux anti – Cd47 et 2 anti – SIRP. α Anticorps monoclonaux, 7 anticorps doubles et 2 SIRP α Fc Fusion Protein.
Cependant, il n’y a pas de médicament cible sur le Cd47, et les sujets de préoccupation sont Xinda et tianweng. Cinda bio ibi 188 est un anticorps monoclonal Recombinant igg4 d’origine humaine ciblant le Cd47, qui augmente la phagocytose des macrophages sur les cellules tumorales et favorise l’activation croisée des cellules T. Le produit fait l’objet d’une étude clinique pour le traitement du Syndrome myélodysplasique à haut risque au stade initial du diagnostic. L’anticorps monoclonal innovant Cd47, le lazolizumab, est un anticorps monoclonal auto – développé, dont l’épitope unique de liaison antigénique bloque le Cd47 et le SIRP. α Le lézolizumab n’a pas besoin d’être administré par précontrainte. Skylife a autorisé son anticorps Cd47 lemzoparlimab à eberville pour un montant maximal de 1,94 milliard de dollars en septembre 2020.
Selon Dai Wen, Chef du Groupe de recherche sur la santé de l’Institut Huatai Securities Co.Ltd(601688) , le Cd47 est actuellement l’une des cibles les plus chaudes sur le marché mondial. Les produits liés au Cd47 sont principalement divisés en anticorps monoclonaux Cd47, anticorps doubles et SIRP. α Protéines de fusion, SIRP α Anticorps, etc. Du point de vue de l’ensemble du modèle de concurrence, les entreprises chinoises Tianjing Biology, Jiangsu Hengrui Medicine Co.Ltd(600276) Dans l’ensemble, étant donné que l’effet de la cible Cd47 sur les tumeurs hématologiques est plus clair et que le marché des tumeurs hématologiques à l’étranger est plus large que celui de la Chine, il est plus significatif pour les entreprises pharmaceutiques locales de rechercher activement des possibilités d’aller en mer.
Selon certains chercheurs, une fois que le médicament Cd47 aura été approuvé et mis sur le marché avec succès, sa taille potentielle de marché pourrait être inférieure à celle du Pd – 1, en raison d’un effet antitumoral à large spectre similaire. Mais l’orientation future, qu’il s’agisse d’anticorps monoclonaux, d’anticorps doubles ou de protéines de fusion, de médicaments combinés, reste incertaine. En particulier, à la fin de janvier 2022, la FDA a suspendu certains essais cliniques du magrolimab de Geely en raison d’effets indésirables graves inattendus en clinique, ce qui a remis en question l’innocuité du médicament cible Cd47.
Cependant, d’autres membres de l’industrie croient que l’effet indésirable pourrait être davantage lié à la toxicité érythrocytaire / plaquettaire du magrolimab lui – même et qu’il n’affectera pas les perspectives de l’ensemble de la cible Cd47, et que les produits plus sûrs subséquents devraient réduire l’écart de progrès avec le magrolimab. Geely a également déclaré qu’il n’y avait pas eu de tendance significative ou de nouveaux signes de sécurité des effets indésirables.
Selon Dai, la principale raison pour laquelle Gillette a suspendu les essais cliniques était qu’il y avait plus d’un décès au cours des essais cliniques.
Les organismes célestes sont également préoccupés par la suspension des essais cliniques de gilliard. Selon le rapport économique du 21ème siècle, le lazolizumab est le produit clinique le plus avancé du Cd47 en Chine. En tant que problème de sécurité pour les anticorps Cd47 traditionnels, les anticorps ciblant des épitopes uniques ont été sélectionnés pour obtenir des molécules candidates. Le site de liaison du lézolidum était spécial. En raison de la glycosylation N50 des érythrocytes Cd47, la liaison du lézolidum aux érythrocytes était pire, mais la capacité de liaison au site tumoral a été conservée.
Le lézolizumab est actuellement inclus dans le Groupe de près de 180 patients, tant au pays qu’à l’étranger, qui ont montré une bonne sécurité dans les études cliniques en cours, la plupart des emr étant de grade 1 – 2. La sécurité est un avantage différentiel du lézolizumab.
\u3000\u3000 « la question de savoir si l’essai clinique Cd47 peut entraîner la mort, si la suspension de l’essai clinique Geely est causée par l’anémie ou par une thrombocytopénie, est différente à l’heure actuelle. Nous espérons obtenir une réponse officielle de la FDA finale dès que possible. Après l’événement Geely, nous devons également prendre des mesures plus systématiques pour trouver des médicaments pertinents.» La toxicité est possible, y compris la façon dont elle peut être résolue plus rapidement si elle survient plus tard. Le Dr Zhu xiuxuan a déclaré que dans le domaine des tumeurs hématologiques, en particulier dans le domaine des tumeurs médullaires, le Cd47 doit être associé à des médicaments tels que l’azacitidine, ce qui exige une plus grande attention à la sécurité. Tant que cette sécurité est mieux comprise, la prochaine étape de la mise en page est pratique sur le plan stratégique.
Une suspension clinique partielle de magrolimab a remis en question l’innocuité du médicament cible Cd47. Cependant, l’industrie estime que l’effet indésirable n’affecte pas les perspectives de l’ensemble de la cible Cd47 et que les produits plus sûrs de suivi devraient réduire l’écart de progrès par rapport au magrolimab.
Le professeur Li Jian, médecin en chef du Département d’hématologie de l’hôpital Peking Union, estime que l’effet de la voie Pd – 1 sur le Syndrome myélodysplasique (SMd) et la leucémie myéloïde aiguë (Lam) est très mauvais. Sur cette base, le Cd47 a de vastes perspectives de marché. D’une part, les besoins cliniques en MDS et en Lam sont les plus urgents. À l’heure actuelle, il existe de nombreuses thérapies innovantes dans le domaine du myélome et du lymphome, comme l’anticorps monoclonal et le car – t, mais il n’existe pas de domaine à large spectre dans ce domaine, ce qui rend nécessaire l’existence du Cd47 dans ce domaine. D’autre part, le Cd47 est très efficace. D’après les données actuelles sur l’efficacité, le Cd47 a un effet remarquable sur la Lam et le SDM en monothérapie, avec un taux effectif de 40 à 50%. Par conséquent, les données préliminaires sur l’efficacité thérapeutique des médicaments de la voie Cd47 dans la Lam et le SDM ont été vérifiées à titre préliminaire, mais Le succès de la validation finale du médicament doit être lu plus en détail.
\u3000\u3000 « de plus, les effets secondaires sont moins importants. L’anémie et la thrombocytopénie ne sont pas un problème particulièrement grave chez les patients atteints de tumeurs médullaires, qui présentent une anémie et une thrombocytopénie très apparentes avant le traitement et dont la fonction hématopoïétique est affectée par rapport aux lymphomes et aux tumeurs solides, de sorte que les effets secondaires ne sont pas particulièrement critiques dans ce domaine.» Selon le professeur Li Jian, combiné aux trois points ci – dessus, le Cd47 est actuellement le domaine le plus prometteur et le plus digne d’être attaqué dans les domaines du MDS et du AML. L’orientation future du développement du Cd47 demeure également le traitement combiné.
De nombreux essais cliniques et études dans le monde réel ont montré que le blocage du Pd – L1 seul n’était pas suffisant pour traiter les mécanismes d’évasion immunitaire multiple dans le microenvironnement tumoral et qu’il fallait combiner d’autres antagonistes des points de contrôle immunitaire pour améliorer les avantages pour les patients. Cependant, la plupart des médicaments ciblés par le Cd47 en cours d’étude, qu’il s’agisse de modifier le Sous – type IgG, de modifier le domaine FC pour éliminer l’effet létal, de réduire / d’éliminer la capacité de liaison des globules rouges, l’efficacité d’un seul médicament est limitée ou même inefficace. Par conséquent, de nombreux experts de l’industrie ont souligné que l’association avec l’inhibiteur Pd – L1 est un choix naturel. Compte tenu du coût de production, de la spécificité, de la conformité aux médicaments et de la possibilité d’une utilisation future combinée / séquentielle de médicaments multiples, le développement direct d’anticorps bispécifiques est une stratégie efficace à long terme.
En ce qui concerne l’espace de marché futur des médicaments à voie Cd47, l’analyse de la CICC a montré que la Lam / MDS est une indication relativement plus concluante des médicaments ciblés par le Cd47, avec un espace d’environ 15,7 milliards de RMB. D’autres hématomes tels que le lymphome non hodgkinien (LNH) sont la direction de l’exploration du Cd47. Il existe actuellement des données préliminaires sur l’efficacité du traitement et le potentiel de traitement combiné doit encore être vérifié à l’avenir. De plus, la tumeur solide est l’objectif ultime du Cd47. À l’heure actuelle, il existe de nombreuses stratégies d’administration d’un seul médicament ou d’une combinaison de médicaments dans la tumeur solide pour montrer l’effet curatif. L’utilisation combinée du Cd47 + Pd – 1 a également montré l’effet curatif dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (hnscc) et d’autres types de tumeurs. Lorsque le concept de médicaments ciblés par le Cd47 a été validé dans la tumeur solide, on s’attend à ce que le Cd47 devienne une nouvelle génération de cibles de médicaments lourds.
